Podcast: Tailor-made medicine

Największym wyzwaniem okazało się opracowanie odpowiedniego materiału, półpłynnego „atramentu”, który da się precyzyjnie wyciskać przez dyszę drukarki, zachowa nadany kształt, będzie bezpieczny biologicznie i umożliwi kontrolowane uwalnianie substancji czynnej.

Badacze opracowali hydrożel oparty na diakrylanie glikolu polietylenowego (PEGDA). Szczególnie istotne było zastąpienie powszechnie stosowanych fotoinicjatorów rozwiązaniem wykorzystującym ryboflawinę oraz L-argininę. Publikacja pokazuje, że takie połączenie pozwala skutecznie utwardzać materiał światłem UV bez konieczności stosowania niektórych składników budzących obawy toksykologiczne. 

- Naszym celem było opracowanie systemu sieciowania opartego na substancjach dobrze znanych i bezpiecznych. Zastosowanie ryboflawiny, czyli witaminy B2, oraz L-argininy w mieszaninie pozwoliło uzyskać skuteczne utwardzanie hydrożelu z wykorzystaniem równoległego sieciowania UV eliminując konieczność stosowania potencjalnie toksycznych wcześniej wymienionych fotoinicjatorów - wyjaśnia dr Marta Kozakiewicz-Latała.

Równolegle z pracami nad hydrożelem dr Marta Kozakiewicz-Latała opracowała autorski ekstruder typu Semi-Solid Extrusion (SSE), który można zamontować do standardowej drukarki FDM. To rozwiązanie ma znaczenie nie tylko w kontekście inżynierii i wykorzystania technologii, ale również praktyczne. Zamiast budować kosztowną aparaturę od podstaw, badacze pokazali, że istniejące urządzenia można stosunkowo łatwo zaadaptować do zastosowań farmaceutycznych. Koszt elementów potrzebnych do skonstruowania ekstrudera wynosi około 22 euro, co znacząco obniża barierę wejścia dla laboratoriów badawczych i ośrodków akademickich.

Autorki podkreślają, że jednym z celów projektu było stworzenie rozwiązania dostępnego, które w przyszłości mogłoby znaleźć zastosowanie nie tylko w wyspecjalizowanych laboratoriach, ale również w jednostkach prowadzących badania nad medycyną spersonalizowaną.

Równie ważna okazała się optymalizacja samego procesu produkcyjnego. Początkowo badacze planowali utwardzać każdą warstwę światłem UV osobno. Szybko okazało się, że wydrukowanie niewielkiej serii tabletek zajmowałoby nieproporcjonalnie dużo czasu. Znacznie skuteczniejszym rozwiązaniem było wydrukowanie całego obiektu jako miękkiego hydrożelu, a następnie jednorazowe utwardzenie gotowej struktury.

Jednym z najbardziej charakterystycznych elementów projektu jest geometria gotowego preparatu. Zamiast klasycznej okrągłej tabletki badacze zdecydowali się na torus, czyli bryłę przypominającą niewielką oponkę.

Na pierwszy rzut oka mogłoby się wydawać, że to wyłącznie zabieg projektowy. W rzeczywistości ma on bardzo konkretne uzasadnienie technologiczne. Otwór znajdujący się w środku zwiększa powierzchnię kontaktu preparatu z płynami ustrojowymi, co przekłada się na szybsze rozpuszczanie i uwalnianie substancji czynnej.

W przeprowadzonych badaniach około 60% kaptoprylu uwalniało się już w ciągu pierwszych pięciu minut, po 15 minutach uwolnionych było ponad 80%, natomiast pełne uwolnienie następowało po około 30 minutach. Otrzymano więc profil charakterystyczny dla preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, co ma istotne znaczenie terapeutyczne w przypadku tego leku.

 - Taki profil uwalniania wskazuje, że opracowana postać może działać jako forma niemodyfikowana o natychmiastowym uwalnianiu” – podkreśla prof. Bożena Kalolewicz.

Jednocześnie analizy wykonane metodą LC-MS wykazały bardzo wysoką jednorodność zawartości substancji czynnej w wydrukach. Średnio każda wydrukowana tabletka zawierała 6,18 ± 0,11 mg kaptoprylu, co świadczy o dużej precyzji całego procesu technologicznego.

Najbardziej interesujące wyniki nie zawsze pojawiają się tam, gdzie badacze się ich spodziewają. Podczas analiz spektroskopowych FT-IR oraz NMR zespół zauważył, że sam kaptopryl może odgrywać bardziej aktywną rolę w tworzeniu hydrożelu, niż wcześniej zakładano. Wszystko wskazuje na to, że obecna w jego strukturze grupa tiolowa może uczestniczyć w procesie polimeryzacji i wpływać na sieciowanie materiału. To oznaczałoby, że lek jest nie tylko biernym składnikiem zamkniętym wewnątrz polimerowej matrycy, ale współuczestniczy w jej tworzeniu.

Dr Marta Kozakiewicz-Latała przyznaje, że było to jedno z najbardziej zaskakujących spostrzeżeń całego projektu:

 - Było to jedno z najbardziej interesujących obserwowanych zjawisk. Nie było to zjawisko, którego oczekiwaliśmy na początku projektu. Odkrycie to pokazuje, że substancja czynna może poza działaniem farmakologicznym wpływać również na właściwości technologiczne formulacji.

Jeżeli obserwacje te zostaną potwierdzone w kolejnych badaniach, mogą mieć znaczenie wykraczające poza sam kaptopryl i wpłynąć na projektowanie następnych generacji drukowanych postaci leków.

W debacie o medycynie przyszłości najwięcej uwagi poświęca się genomice, terapiom komórkowym czy sztucznej inteligencji. Badania prowadzone we Wrocławiu pokazują jednak, że równie rewolucyjna może okazać się zmiana sposobu wytwarzania samych leków.

Druk 3D pozwala bowiem projektować nie tylko dawkę substancji czynnej, ale również geometrię tabletki, jej skład materiałowy, porowatość, właściwości mechaniczne i tempo uwalniania leku. Wszystkie te parametry mogą być potencjalnie dostosowane do potrzeb konkretnego pacjenta.

Prof. Bożena Karolewicz zwraca uwagę, że konsekwencje takiego podejścia mogą być znacznie szersze:

- Technologie druku 3D otwierają możliwość przygotowywania leków na żądanie, dostosowanych do indywidualnych potrzeb pacjenta, a w przyszłości także tworzenia złożonych preparatów zawierających kilka substancji czynnych w jednej postaci leku.

Tego typu rozwiązania – określane mianem polypills – mogłyby uprościć terapię szczególnie u osób starszych przyjmujących codziennie wiele różnych preparatów.