Operacje serca, takie jak pomostowanie aortalno-wieńcowe czyli by-passy, to zabiegi ratujące życie pacjentów z zaawansowaną chorobą wieńcową. Jednak nawet po najbardziej precyzyjnych procedurach pacjenci często mierzą się z długim okresem rekonwalescencji i ryzykiem powikłań. Jak sprawdzić, czy proces gojenia przebiega prawidłowo? Czy można przewidzieć problemy, zanim się pojawią?

**Dr Anna Lemańska-Perek, dr Dorota Krzyżanowska-Gołąb**, Katedra Biochemii i Immunochemii, **dr hab. Barbara Adamik**, **profesor UMW** Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

**Dr Anna Lemańska-Perek, dr Dorota Krzyżanowska-Gołąb**, Katedra Biochemii i Immunochemii, **dr hab. Barbara Adamik**, **profesor UMW** Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Odpowiedzi mogą kryć się w fibronektynie – białku, które choć dobrze znane naukowcom, dopiero niedawno zaczęło ujawniać swój pełen potencjał. W badaniu zatytułowanym „Changes in various forms of fibronectin in patients undergoing coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass – a prospective, observational study” opublikowanym w czasopiśmie grupy Nature Scientific Reports, dr Anna Lemańska-Perek z Katedry Biochemii i Immunochemii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu rzuca nowe światło na rolę tego białka w procesach regeneracyjnych i zapalnych serca.

Fibronektyna: podcast

Kliknij, by odsłuchać!

Fibronektyna – architekt macierzy zewnątrzkomórkowej

Fibronektyna jest białkiem macierzy zewnątrzkomórkowej, czyli struktury, która tworzy „rusztowanie” dla komórek w organizmie, zapewniając im wsparcie mechaniczne oraz umożliwiając komunikację z otoczeniem. Białko to jest kluczowym elementem wielu procesów biologicznych, takich jak gojenie ran, regeneracja tkanek i reakcje zapalne. Jego rola w organizmie jest zależna od formy, w jakiej występuje oraz kontekstu biologicznego, w którym działa.

W naturalnych warunkach fibronektyna występuje w dwóch głównych formach:

1. Osoczowa FN – produkowana w wątrobie, krąży w osoczu krwi, gdzie wspiera procesy krzepnięcia oraz regeneracji tkanek. Fibronektyna w tej formie wiąże się z fibryną, pomagając w stabilizacji skrzepu i przyspieszając naprawę uszkodzonych naczyń krwionośnych.

2. Komórkowa FN – produkowana lokalnie przez różne typy komórek, w tym fibroblasty, odgrywa szczególną rolę w miejscach urazów i stanów zapalnych.

W zdrowym organizmie fibronektyna komórkowa w osoczu jest nieobecna lub występuje w bardzo małych ilościach. Jej produkcja gwałtownie wzrasta w odpowiedzi na stres organizmu, taki jak uraz, infekcja lub zabieg chirurgiczny. To właśnie ta forma białka odgrywa szczególną, choć ambiwalentną rolę w procesach regeneracyjnych i zapalnych.

Podczas gdy pojawienie się fibronektyny komórkowej jest konieczne dla prawidłowego rozpoczęcia procesów naprawczych – takich jak zamykanie ran czy odbudowa uszkodzonych struktur – jej nadmiar może prowadzić do negatywnych skutków. Przewlekłe podwyższenie jej poziomu przyczynia się do włóknienia tkanek, co oznacza nadmierne odkładanie się jej elementów, takich jak kolagen, prowadząc do zwiększonej sztywności tkanek i zaburzeń ich funkcji.

- Pojawienie się komórkowej fibronektyny we wczesnych etapach gojenia jest prawidłowym, fizjologicznym zjawiskiem świadczącym o uruchomieniu procesów naprawczych. Złym zjawiskiem jest utrzymywanie się wysokich jej poziomów w dłuższym czasie po urazie – wyjaśnia dr Anna Lemańska-Perek.

Te dynamiczne zmiany poziomów fibronektyny, szczególnie jej formy komórkowej, są kluczowe dla zrozumienia, jak organizm radzi sobie z urazami. Na przykład, podczas operacji serca, gdy dochodzi do uszkodzeń tkanek i silnej aktywacji procesów zapalnych, białko to działa zarówno jako mediator regeneracji, jak i potencjalny czynnik ryzyka długoterminowych powikłań, takich jak niewydolność serca.

Właśnie dlatego monitorowanie poziomu fibronektyny – a w szczególności jej komórkowej formy – może w przyszłości stać się istotnym narzędziem diagnostycznym, pozwalającym lekarzom na lepsze przewidywanie przebiegu rekonwalescencji pacjentów po poważnych zabiegach chirurgicznych.

Biologiczny kompas regeneracji serca

Badanie przeprowadzone przez naukowców i klinicystów z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu objęło 40 pacjentów poddanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego z użyciem krążenia pozaustrojowego. Choć operacja ta jest jednym z najczęściej wykonywanych zabiegów ratujących życie w przypadku zaawansowanej choroby wieńcowej, wiąże się z wywołaniem silnej odpowiedzi zapalnej organizmu, która odgrywa kluczową rolę w procesach gojenia i regeneracji tkanek.

Podczas badania mierzono poziomy dwóch form fibronektyny: osoczowej oraz komórkowej w różnych punktach czasowych przed i po operacji. Wyniki ujawniły istotne zmiany:

Poziomy osoczowej fibronektyny gwałtownie spadały w pierwszych godzinach po operacji, osiągając najniższy poziom po 6 godzinach. Następnie, w ciągu kolejnych 18 godzin, stopniowo wracały do wartości wyjściowych. Spadek ten odzwierciedlał zaangażowanie tej formy białka w procesy naprawcze, takie jak stabilizacja skrzepów i odbudowa uszkodzonych naczyń.

Poziomy komórkowej fibronektyny, przeciwnie, systematycznie wzrastały w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji. Zjawisko to wskazywało na aktywację procesów regeneracyjnych, takich jak odbudowa tkanek i przebudowa macierzy zewnątrzkomórkowej, ale jednocześnie sygnalizowało aktywację układu odpornościowego i stan zapalny.

Zmiany te są kluczowe dla zrozumienia, jak organizm reaguje na uraz chirurgiczny i jakie mechanizmy naprawcze uruchamia w odpowiedzi.

Badacze zauważyli również, że wzrost poziomu fibronektyny komórkowej był szczególnie istotny w kontekście ryzyka powikłań pooperacyjnych.

Utrzymujący się wysoki poziom tej formy w dłuższym czasie może sygnalizować nieprawidłowe procesy naprawcze, takie jak włóknienie, które prowadzi do zwiększonej sztywności serca i pogorszenia jego funkcji. Dane te potwierdzają, że fibronektyna, szczególnie jej forma komórkowa, pełni rolę biologicznego kompasu, który pozwala ocenić, czy proces gojenia przebiega prawidłowo. Jej poziom może wskazywać, kiedy organizm zmierza w kierunku zdrowienia, a kiedy potrzebna jest interwencja medyczna.

Ponadto badanie wykazało, że czas trwania krążenia pozaustrojowego miał znaczący wpływ na poziomy fibronektyny komórkowej, co wskazuje na konieczność minimalizowania długości tego etapu operacji, aby zmniejszyć nasilenie reakcji zapalnej i poprawić wyniki leczenia.

Nowe możliwości diagnostyki

Jednym z celów badania było sprawdzenie, czy fibronektyna komórkowa może znaleźć zastosowanie jako biomarker w medycynie regeneracyjnej. Wyniki wskazują na duży potencjał w tym zakresie. Fibronektyna mogłaby umożliwić lepsze monitorowanie procesów naprawczych po urazach czy zabiegach chirurgicznych. Jednak wprowadzenie tej metody do praktyki klinicznej wymaga dalszych badań i udoskonaleń technologicznych. Jak zauważa dr Anna Lemańska-Perek:

- Prowadzone są prace nad hamowaniem procesów włóknienia po urazie za pomocą syntetycznych peptydów hamujących polimeryzację fibronektyny na powierzchni komórek. Są to jeszcze badania na wczesnym etapie.

Równocześnie różnice w poziomach komórkowej fibronektyny między pacjentami otwierają możliwość personalizacji leczenia. Zebrane dane pokazują, że osoby z określonymi chorobami przewlekłymi, takimi jak miażdżyca, cukrzyca czy otyłość, wykazują wyższe poziomy tego białka, co może wpływać na przebieg procesów zapalnych i regeneracyjnych. Jak wyjaśnia dr Lemańska-Perek:

- Zmiany w stężeniach fibronektyny, szczególnie w przypadku formy komórkowej, są obserwowane w procesach zapalnych i obserwujemy je zarówno u chorych z miażdżycą, cukrzycą, nowotworami czy sepsą.

Te spostrzeżenia podkreślają potencjał tego białka nie tylko jako wskaźnika procesów zachodzących w organizmie, ale także jako narzędzia do opracowania bardziej precyzyjnych terapii dostosowanych do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Terapie oparte na precyzyjnej diagnostyce

Fibronektyna komórkowa, poza swoją kluczową rolą w procesach regeneracyjnych po operacjach serca, może mieć znaczenie w innych schorzeniach o charakterze zapalnym, takich jak sepsa czy urazy wielonarządowe. W badaniach prowadzonych przez dr Annę Lemańską-Perek i współpracowników wykazano, że podwyższone poziomy formy komórkowej oraz obniżone osoczowej korelują z cięższym przebiegiem sepsy. Dodatkowo, w przypadku sepsy wywołanej COVID-19, wysokie stężenia formy komórkowej fibronektyny były związane z wyższym ryzykiem zgonu pacjentów.

Co istotne, w badaniach nad sepsą wykorzystano modele oparte na sztucznej inteligencji, które umożliwiły identyfikację parametrów mających największy wpływ na przeżycie pacjentów. Jednym z kluczowych wskaźników okazała się właśnie fibronektyna osoczowa. To pokazuje, jak nowoczesne technologie mogą wspierać badania biomedyczne, przyspieszając diagnozę i umożliwiając skuteczniejsze interwencje.

Jednak fibronektyna nie tylko dostarcza cennych informacji diagnostycznych, ale także otwiera drogę do nowych terapii. Zrozumienie mechanizmów jej fragmentacji oraz powstawania kompleksów z fibryną może przyczynić się do rozwoju terapii celowanych. Jak podkreśla dr Lemańska-Perek:

- Oznaczanie fragmentów i kompleksów wymaga zastosowania techniki Western Blotting, co wydłuża czas oczekiwania na wynik końcowy. Niemniej jednak, jest to punkt wyjścia do poszukiwania konkretnych proteaz degradujących fibronektyne i opracowania szybkiego testu do ich wykrywania.

Terapie przyszłości mogłyby koncentrować się na modulowaniu aktywności fibronektyny poprzez hamowanie jej patologicznej polimeryzacji lub redukcję nadmiernej fragmentacji. Dzięki takiemu podejściu możliwe byłoby ograniczenie niekorzystnych skutków przewlekłego stanu zapalnego, takich jak włóknienie tkanek, oraz zwiększenie szans na skuteczną regenerację organizmu po poważnych urazach.

Odpowiedzi w sercu komórki

Badania nad fibronektyną to dopiero początek. Dzięki swojej zdolności do modulowania procesów regeneracyjnych, fibronektyna i jej forma komórkowa mogą stać się kluczowym narzędziem w monitorowaniu i leczeniu pacjentów po operacjach serca.

To, co zaczyna się jako badanie białka w laboratorium, ma potencjał przekształcić się w przełom w medycynie – lepsze zrozumienie procesów gojenia i możliwość ich precyzyjnej kontroli. Wkraczamy w erę, w której biomarkery takie jak fibronektyna mogą pomóc lekarzom widzieć więcej, działać szybciej i leczyć skuteczniej. Przyszłość może być bliżej niż nam się wydaje.

D. Sikora

FAQ: Fibronektyna

Jaki był główny cel badania?

Badanie analizuje zmiany w różnych formach fibronektyny, kluczowego składnika macierzy zewnątrzkomórkowej, u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG) z użyciem krążenia pozaustrojowego (CPB). Naukowcy starają się zrozumieć, jak te zmiany są powiązane z reakcją zapalną i procesami naprawczymi towarzyszącymi procedurze.

Jak CPB wpływa na poziomy fibronektyny?

Badanie wykazało, że CPB prowadzi do:

Spadku poziomu pFN podczas zabiegu, który wraca do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin.

Wzrostu poziomu EDA-FN w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji.

Dlaczego EDA-FN jest uważana za marker uszkodzenia i naprawy tkanek?

EDA-FN działa jako wzorzec molekularny związany z uszkodzeniem (DAMP), uwalniany w odpowiedzi na uszkodzenia tkanek. Może wywoływać reakcje zapalne i przyczyniać się do inicjowania procesów naprawczych. Obserwowany wzrost poziomu EDA-FN po operacji, zwłaszcza w związku z czasem trwania CPB, potwierdza jej rolę w tych procesach.

Jak fragmenty fibronektyny odzwierciedlają reakcję organizmu na CABG?

Fragmenty FN, powstałe w wyniku proteolitycznego rozkładu przez enzymy takie jak np. urokinaza i katepsyna G, znaleziono zarówno u pacjentów, jak i zdrowych ochotników. Wskazuje to, że ich obecność może być związana z degradacją wynikającą z procesu starzenia. Jednak specyficzne rodzaje i poziomy fragmentów mogą dostarczać dodatkowych informacji o reakcjach zapalnych i dynamice naprawy tkanek po CABG.

Jakie są dwie główne formy fibronektyny i gdzie są one obecne?

Fibronektyna występuje w dwóch głównych formach:

Fibronektyna osoczowa (pFN) - ta rozpuszczalna forma jest syntetyzowana przez hepatocyty i krąży w osoczu krwi.

Fibronektyna komórkowa (EDA-FN) - ta nierozpuszczalna forma jest produkowana przez różne komórki i stanowi składnik macierzy zewnątrzkomórkowej.

Jakie czynniki wpływają na zmiany poziomu pFN po operacji?

Analiza wieloczynnikowa ujawniła, że głównymi czynnikami wpływającymi na poziom pFN po 6 i 12 godzinach od operacji były wcześniejsza historia nadciśnienia tętniczego oraz czas trwania CPB.

Jakie jest znaczenie kompleksów fibronektyna-fibryna u pacjentów poddanych CABG?

Kompleksy fibronektyna-fibryna wykryto u wszystkich pacjentów poddanych CABG, ale nie stwierdzono ich u zdrowych ochotników. Kompleksy te wskazują na aktywację procesu krzepnięcia, prawdopodobnie związanego z uszkodzeniem śródbłonka, które występuje podczas zabiegu.

Jakie są główne wnioski badania dotyczące fibronektyny i CABG?

Badanie wykazało, że zmiany w poziomach pFN i EDA-FN podczas CABG są wskaźnikiem reakcji zapalnej wywołanej zabiegiem. Stopień tych zmian jest związany z czasem trwania CPB oraz obecnością wcześniejszych schorzeń, takich jak nadciśnienie tętnicze. Wyniki sugerują, że monitorowanie różnych form fibronektyny może pomóc w ocenie intensywności reakcji zapalnej i postępu procesów naprawczych u pacjentów poddawanych CABG.