Nie zawsze to, co najbardziej boli, da się zobaczyć w wynikach badań. Nowe badanie naukowców z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławia sugeruje, że klucz do zrozumienia bólu w chorobach autoimmunologicznych może tkwić nie w sile reakcji zapalnej, lecz w nierównowadze cząsteczek szlaków układu odpornościowego.

Niepasujący do wyników ból

W świecie medycyny istnieją choroby, które zachowują się jak dobrze znane równania. Ich przebieg można przewidzieć na podstawie wyników badań laboratoryjnych. Ale są też takie, które wymykają się logice. Niepokoją. Do tej drugiej kategorii należy choroba Sjögrena. To przewlekła choroba autoimmunologiczna, w której układ odpornościowy atakuje własne tkanki, w tym gruczoły łzowe i ślinowe. Pacjenci skarżą się na suchość błon śluzowych jamy ustnej i oczu, zmęczenie i ból. Problem polega na tym, że intensywność tych objawów często nie koreluje z klasycznymi wykładnikami stanu zapalnego. Jak podkreślają autorzy badania, luka ta od lat skłania klinicystów do poszukiwania nowych sposobów na określenie stopnia aktywności choroby.

- W układowych chorobach tkanki łącznej, w tym w chorobie Sjögrena i toczniu rumieniowatym układowym, poszukiwane są markery, których obecność, aktywność lub stężenie pozwolą ocenić prawdopodobieństwo zajęcia konkretnego narządu w przebiegu choroby – wskazuje lek. Krzysztof Proc z Katedry i Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Instytutu Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.

To właśnie tę lukę postanowił wypełnić zespół badaczy z Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, analizując nie tylko poziomy markerów zapalnych, ale przede wszystkim relacje między nimi.

^{dr hab. n. med. Agata Sebastian, lek. Krzysztof Proc; Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Instytut Chorób Wewnętrznych, Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu}

^{dr hab. n. med. Agata Sebastian, lek. Krzysztof Proc; Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Instytut Chorób Wewnętrznych, Wydział Lekarski, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu}

Interferony

Badanie koncentrowało się na interferonach, czyli cząsteczkach sygnałowych układu odpornościowego. Interferony to system alarmowy organizmu. Gdy pojawia się zagrożenie, wirus czy bakteria, uruchamiają kaskadę reakcji obronnych. Problem w chorobach autoimmunologicznych polega na tym, że alarm ten jest włączony zbyt długo lub w niewłaściwy sposób. Dotychczas większość badań skupiała się na „głośności” tego alarmu, czyli bezwzględnym stężeniu interferonów. Wrocławski zespół zwrócił uwagę na proporcję między nimi.

- Obecnie coraz większe znaczenie przypisuje się nie tylko bezwzględnym stężeniom cytokin prozapalnych, ale także zaburzeniom ich wzajemnych proporcji, które mogą wpływać na występowanie określonych zmian narządowych - wskazuje lek. Krzysztof Proc.

W badaniu analizowano pięć typów interferonów u pacjentów z chorobą Sjögrena, toczniem rumieniowatym układowym oraz u zdrowych osób. Wynik wskazuje na to, że same stężenia interferonów nie różniły się istotnie między grupami. To tak, jakby trzy orkiestry grały z podobną siłą, ale każda interpretowała ten sam utwór inaczej.

Kluczowe okazały się proporcje między interferonami, zwłaszcza stosunek stężeń interferonu typu I (IFN-α2) do typu II (IFN-γ). To właśnie ten wskaźnik wykazał istotny związek z odczuwanym bólem u pacjentów z chorobą Sjögrena. Opublikowany artykuł stanowi dalsze uzupełnienie tych badań, które od kilku lat są prowadzone w Klinice Reumatologii i Chorób Wewnętrznych przy wsparciu ze strony Zakładu Immunologii Klinicznej UMW.

W praktyce oznacza to zmianę sposobu myślenia o bólu w chorobach autoimmunologicznych. Dotąd zakładano, że ból jest prostą konsekwencją stanu zapalnego. Im bardziej nasilona aktywność zapalna, tym większy ból. Badanie sugeruje bardziej złożony mechanizm. Ból może być efektem „rozstrojonej komunikacji” w układzie odpornościowym. Jak tłumaczą badacze, problem ten ma także wymiar praktyczny:

- Dotychczasowe skale oceny aktywności choroby Sjögrena i tocznia rumieniowatego układowego nie uwzględniają stężeń cytokin prozapalnych. Analiza zależności pomiędzy stężeniami tych cytokin oraz ich wzajemnych proporcji w kontekście bólu lub zajęcia narządowego mogłaby w przyszłości doprowadzić do aktualizacji obecnych skal i kwestionariuszy – wskazuje badacz.

Podcast: Inflammatory pain

Kliknij aby posłuchać!

Gdzie rodzi się ból?

Jedno z najciekawszych pytań dotyczy mechanizmu dlaczego właśnie ta proporcja interferonów wiąże się z bólem. Autorzy sugerują, że interferony działają jak pomost między układem odpornościowym a nerwowym:

- Różne podtypy interferonów odgrywają istotną rolę w odczuwaniu bólu, działając jako łącznik między układem odpornościowym a układem nerwowym. Możliwe, że modulują funkcjonowanie układu nerwowego jako cząsteczki sygnałowe zwiększające wrażliwość na bodźce bólowe, powodując również centralną sensytyzację nerwową i obniżenie progu odczuwania bólu - dodaje badacz.

Co istotne, badacze podkreślają, że kluczowy jest nie samo stężenie tych cząsteczek, lecz ich proporcja.

- Wyniki naszych badań wskazują, że stosunek IFN-alfa2/IFN-gamma, w przeciwieństwie do bezwzględnych stężeń tych interferonów, wpływa na nasilenie dolegliwości bólowych u chorego – wskazuje Proc.

Jak zauważa dr hab. Agata Sebastian z Katedry i Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, sama idea „przywracania balansu” zamiast szerokiego tłumienia odporności jeszcze kilka lat temu brzmiałaby bardziej jak teoria niż realny kierunek rozwoju terapii. Dziś jednak podobne strategie zaczynają pojawiać się już w praktyce klinicznej.

– Można ostrożnie powiedzieć, że taki kierunek jest logiczny, ale nadal pozostaje eksperymentalny. W badaniu kluczowe okazały się nie tyle bezwzględne stężenia interferonów (IFN), ile relacja IFN-α2/IFN-γ, która korelowała z nasileniem bólu w chorobie Sjögren’a niezależnie od ESSDAI, czyli obiektywnej aktywności zapalnej – mówi dr hab. Agata Sebastian.

To ważna zmiana perspektywy. Dotychczas leczenie chorób autoimmunologicznych przypominało często próbę wyłączenia całego systemu alarmowego. Problem polegał na tym, że wraz z patologicznie aktywnym stanem zapalnym wyciszano także potrzebne mechanizmy odpornościowe. Nowa koncepcja zakłada bardziej precyzyjne „strojenie” układu immunologicznego.

– Sugeruje to, że u części pacjentów istotne klinicznie mogą być nie tyle same poziomy interferonów, co zaburzone proporcje między szlakami IFN typu I, II i III – dodaje dr hab. Agata Sebastian.

W praktyce oznaczałoby to leczenie dobierane nie tylko na podstawie rozpoznania choroby, ale także indywidualnego „profilu interferonowego” pacjenta.

– W praktyce przyszłe terapie będą szły w stronę precyzyjnej modulacji szlaków zapalenia, np. blokowania osi IFN-I, celowanego hamowania JAK–STAT, co pozwoliłoby na dobór terapii celowanych, najpewniej biologicznych, na podstawie oceny biomarkerów interferonowych, zamiast szerokiej immunosupresji, cechującej się działaniami niepożądanymi – wyjaśnia dr hab. Magdalena Zemelka-Wiącek, prof. uczelni z Katedry i Zakładu Immunologii Klinicznej

Ten kierunek częściowo już istnieje w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego. Lek anifrolumab blokuje receptor IFNAR1 i hamuje sygnalizację interferonu typu I. To jeden z pierwszych przykładów terapii, w której interferon przestaje być wyłącznie markerem choroby, a staje się konkretnym celem terapeutycznym.

W chorobie Sjögrena podobne strategie pozostają na razie na etapie badań. Coraz więcej danych sugeruje jednak, że oś IFN–JAK–STAT może odgrywać kluczową rolę w utrzymywaniu przewlekłej aktywacji immunologicznej.

– Wykazano bowiem, że inhibitory JAK mogą normalizować nadmierną aktywację genów stymulowanych interferonem (ISGs) oraz szlaku JAK–STAT w tkankach zajętych przez chorobę – podkreśla prof. Marek Jutel.

To oznaczałoby fundamentalną zmianę filozofii leczenia. Nie chodziłoby już wyłącznie o tłumienie zapalenia, lecz o przywracanie biologicznej równowagi. Jak w dobrze nastrojonym instrumencie: problemem nie zawsze jest zbyt głośny dźwięk. Czasem wystarczy, że jedna struna pozostaje minimalnie rozregulowana.

Nowa mapa choroby

Autorzy podkreślają, że ich badanie ma charakter eksploracyjny. Obejmowało stosunkowo niewielką grupę pacjentów i wymaga potwierdzenia w większych, niezależnych kohortach.

- Temat ten nadal wymaga licznych badań i analiz prowadzonych na dużych grupach pacjentów. Złożoność układu immunologicznego oraz zależności między cytokinami i komórkami zapalnymi wymagają dalszych badań realizowanych we współpracy klinicystów, genetyków i immunologów - mówi Proc.

^{od lewej: lek. Paweł Gajdanowicz, dr n. med. Magdalena Ewa Zemelka-Wiącek, profesor uczelni, prof. dr hab. n. med. Marek Jutel; Katedra i Klinika Immunologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu}

^{od lewej: lek. Paweł Gajdanowicz, dr n. med. Magdalena Ewa Zemelka-Wiącek, profesor uczelni, prof. dr hab. n. med. Marek Jutel; Katedra i Klinika Immunologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu}

To przypomina próbę uchwycenia pogody na podstawie jednego zdjęcia nieba. Można dostrzec pewne wzorce, ale pełny obraz wymaga dłuższej obserwacji. Mimo tych ograniczeń badanie wpisuje się w szerszy trend w medycynie: odchodzenie od prostych, liniowych modeli chorób na rzecz bardziej złożonych, sieciowych ujęć. Zamiast pytać „ile” danego czynnika jest obecne, coraz częściej pytamy „jak” różne elementy wchodzą ze sobą w interakcje.

Co więcej, autorzy sugerują, że odkryty mechanizm może mieć szersze zastosowanie. Interferony uczestniczą jednak również w patogenezie innych układowych chorób tkanki łącznej. Wykazanie zależności między proporcjami interferonów a nasileniem określonych uszkodzeń narządowych sugeruje możliwość występowania podobnych mechanizmów także w innych chorobach autoimmunologicznych.

– Szczególnie w chorobach, w których potwierdzono tzw. sygnaturę interferonową, takich jak SLE, choroba Sjögrena, idiopatyczne zapalenia mięśni, twardzina układowa czy interferonopatie – mówi dr hab. Magdalena Zemelka-Wiącek, prof. uczelni.

Najlepiej poznana pozostaje rola interferonów typu I w toczniu rumieniowatym układowym, gdzie uznawane są za jeden z głównych mechanizmów napędzających chorobę. W chorobie Sjögrena sytuacja okazuje się bardziej złożona. Profile aktywacji interferonów różnią się między pacjentami i nie zawsze korelują z klasycznymi skalami aktywności choroby.

Szczególnie intrygujący jest jednak potencjalny związek między zaburzeniami sygnalizacji interferonowej a przewlekłym bólem.

– Interferony są opisywane jako mediatory mogące wpływać na neurozapalenie, interakcje neuron–glej oraz pobudliwość neuronów czuciowych. Dotyczy to m.in. IFN-γ, który w badaniach przedklinicznych wiązano z aktywacją mikrogleju i bólem neuropatycznym, oraz IFN typu I, które mogą bezpośrednio modulować nocyceptory – wyjaśnia prof. Marek Jutel.

To właśnie tutaj immunologia zaczyna stykać się z neurologią. Coraz więcej badań sugeruje, że przewlekły ból nie zawsze jest wyłącznie efektem uszkodzenia tkanek. Czasem może wynikać z długotrwałego „przestawienia” układu nerwowego przez sygnały immunologiczne.

Badacze podkreślają jednak, że obecnie jest to nadal hipoteza badawcza, a nie gotowy model kliniczny.

– Dane te wspierają hipotezę, że zaburzenia sygnalizacji interferonowej mogą uczestniczyć w modulacji bólu, choć nie dowodzą jeszcze, że jest to uniwersalny mechanizm bólu przewlekłego. Obecnie nie jest to więc ani ustalony cel terapeutyczny w chorobie Sjögrena, ani zwalidowany biomarker bólu, lecz raczej obiecująca hipoteza badawcza wymagająca dalszych badań z wykorzystaniem większych kohort, analiz tkankowych, transkryptomiki oraz badań długoterminowych – podsumowuje prof. Marek Jutel.

Jeśli te wyniki się potwierdzą, mogą zmienić sposób, w jaki projektujemy leczenie chorób autoimmunologicznych. Zamiast strategii „wyłączania” układu odpornościowego, medycyna może coraz częściej dążyć do jego precyzyjnego strojenia jak lutnik, który nie wymienia instrumentu, lecz reguluje napięcie strun. To subtelna, ale fundamentalna zmiana. Bo jak sugerują autorzy być może przyszłość leczenia polega nie na tłumieniu reakcji immunologicznej, lecz na przywracaniu jej właściwych proporcji.

D. Sikora

FAQ: interferony, ból i choroba Sjögrena

1. Czego dotyczyło badanie?

Badanie dotyczyło roli różnych typów interferonów w chorobie Sjögrena i toczniu rumieniowatym układowym. Autorzy sprawdzali, czy znaczenie kliniczne mają nie tylko bezwzględne stężenia interferonów, ale także ich wzajemne proporcje. Szczególną uwagę poświęcono związkowi tych proporcji z aktywnością choroby i objawami zgłaszanymi przez pacjentów, zwłaszcza odczuwanym bólem.

2. Jakie grupy pacjentów objęto analizą?

W badaniu uwzględniono 59 pacjentów z chorobą Sjögrena, 35 pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym oraz 30 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Grupa kontrolna była dobrana pod względem wieku i płci.

3. Jakie interferony analizowano?

Autorzy oznaczali w osoczu stężenia pięciu interferonów: IFN-α2, IFN-β, IFN-γ, IFN-λ1 oraz IFN-λ2. Następnie analizowali zarówno ich bezwzględne stężenia, jak i proporcje między poszczególnymi podtypami.

4. Czy stężenia interferonów różniły się istotnie między pacjentami i zdrowymi osobami?

Nie. Bezwzględne stężenia pojedynczych podtypów interferonów nie różniły się istotnie statystycznie między pacjentami z chorobą Sjögrena, pacjentami z toczniem rumieniowatym układowym i zdrową grupą kontrolną.

5. Co okazało się najważniejszym wynikiem badania?

Najważniejszym wynikiem była obserwacja, że u pacjentów z chorobą Sjögrena stosunek IFN-α2/IFN-γ był istotnie związany z nasileniem bólu ocenianego w skali ESSPRI. Autorzy podkreślają, że znaczenie kliniczne może mieć raczej równowaga między elementami szlaku interferonowego niż same stężenia pojedynczych interferonów.

6. Czy związek między IFN-α2/IFN-γ a bólem zależał od ogólnej aktywności zapalnej choroby?

Według autorów związek między stosunkiem IFN-α2/IFN-γ a nasileniem bólu był niezależny od ogólnej aktywności choroby ocenianej za pomocą ESSDAI. Oznacza to, że natężenie odczuwanego bólu może być powiązane z jakością lub równowagą sygnałów immunologicznych, a nie tylko z klasycznie mierzoną aktywnością choroby.

7. Jak oceniano aktywność choroby i objawy pacjentów?

U pacjentów z chorobą Sjögrena zastosowano skalę ESSDAI, która ocenia zajęcie narządowe, oraz ESSPRI, która obejmuje zgłaszane przez pacjenta nasilenie suchości, bólu i zmęczenia. U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym aktywność choroby oceniano za pomocą skali SLEDAI-2K.

8. Czy podobne zależności stwierdzono u pacjentów z toczniem?

Nie stwierdzono istotnych zależności między parametrami interferonowymi a wynikami SLEDAI-2K u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym. Autorzy odnotowali jednak różnice w wybranych proporcjach interferonów z udziałem IFN-λ między pacjentami z toczniem i chorobą Sjögrena.

9. Jak autorzy interpretują znaczenie interferonów typu III, czyli IFN-λ?

Autorzy wskazują, że interferony typu III, zwłaszcza IFN-λ, są nadal słabiej poznanym obszarem w chorobie Sjögrena. W artykule przywołano wcześniejsze dane sugerujące zwiększoną ekspresję IFN-λ i jego receptora w małych gruczołach ślinowych pacjentów z chorobą Sjögrena. Wyniki obecnego badania sugerują, że IFN-λ2 może mieć znaczenie na poziomie ogólnoustrojowym, ale autorzy traktują tę obserwację jako wstępną hipotezę wymagającą potwierdzenia.

10. Jakie są główne ograniczenia badania?

Autorzy podkreślają, że badanie ma charakter eksploracyjny i obejmuje stosunkowo ograniczoną liczbę pacjentów. Wskazują też na możliwy wpływ leczenia immunosupresyjnego na poziomy interferonów, brak pełnej kontroli nad zmiennością biologiczną cytokin oraz fakt, że pojedynczy pomiar interferonów może nie odzwierciedlać całej dynamiki układu odpornościowego. Dlatego wyniki wymagają potwierdzenia w większych badaniach, najlepiej łączących analizy ogólnoustrojowe, tkankowe i transkryptomiczne.

Powered by Notebook LM

Materiał powstał na podstawie artykułu:

Imbalance of type I and II interferon pathways is associated with pain perception in Sjogren’s disease: a real-life study

DOI: 10.3389/fimmu.2026.1778090

Autorzy i autortki: Krzysztof Proc, Paweł Gajdanowicz, Lucyna Korman, Maciej Wuczyński, Marek Jutel, Piotr Wiland, Maciej Sebastian, Marta Madej, Magdalena Zemelka-Wiącek and Agata Sebastian

Frontiers

Web. A. Maj

Photos: freepik.com, K. Ćwik, T. Walow