Białaczka bez wyroku
Postęp w leczeniu przychodzi nie tylko z laboratoriów, ale i z sal szpitalnych
Jeszcze dwie dekady temu ostra białaczka szpikowa była niemal wyrokiem. Dziś coraz więcej pacjentów żyje dłużej, choć nie zawsze dzięki najnowszym lekom. Medycyna hematoonkologiczna coraz częściej sięga po precyzyjne terapie celowane, ale starsze metody leczenia nie powiedziały jeszcze ostatniego słowa.
Nowe europejskie badanie z bazy HARMONY pokazuje, że intensywna chemioterapia, wspomagana nowoczesną opieką wspomagającą i indywidualnym podejściem do chorego, wciąż potrafi ratować życie, nawet w epoce terapii celowanych molekularnie.
Starsze terapie, nowe wyniki
Przez lata hematoonkologia poszukiwała przełomów. I choć na pierwsze strony gazet trafiają dziś immunoterapie, leki celowane genetycznie i medycyna precyzyjna, to nadal nie możemy zapominać o klasycznej intensywnej chemioterapii, znanej od lat 70.
Nowe badanie przeprowadzone w ramach grupy HARMONY - paneuropejskiego konsorcjum zrzeszającego ponad 140 instytucji i gromadzącego największą w Europie bazę danych klinicznych dotyczących nowotworów krwi - obejmujące dane ponad 5 300 pacjentów z całej Europy leczonych w latach 1997-2016, pokazuje, że pięcioletnie przeżycie pacjentów z ostrą białaczką szpikową wzrosło z 15 do niemal 38 miesięcy. I to zanim na dobre weszły do gry nowoczesne leki celowane.
Chemioterapia: drugie podejście
Z pozoru nic się nie zmieniło. Od lat 70. standard leczenia ostrej białaczki szpikowej opiera się na kombinacji cytarabiny i antracyklin, znany jako schemat „7+3”. Prosta, bardzo silna chemioterapia. Jednak to, co działo się wokół samej terapii, przeszło gruntowną przemianę.
Prof. Marta Sobas, wraz z dr. Aminem Turki ze Szpitala Uniwersyteckiego w Essen i innymi członkami zespołu badawczego, pokazała w opublikowanej w czasopiśmie Haematologica analizie, że przeżycie chorych leczonych intensywną chemioterapią znacząco się poprawiło, jeszcze zanim na dobre zadomowiły się terapie celowane. Mediana przeżycia wydłużyła się ponad dwukrotnie, a liczba zgonów w ciągu 60 dni od diagnozy spadła z 13% do 4,7%.
– Nasze badanie wykazało, że rozwój opieki wspomagającej odegrał kluczową rolę w redukcji wczesnej śmiertelności – komentuje prof. Marta Sobas, pierwsza autorka publikacji. – Na ten trend wpłynęły między innymi kwalifikacja do leczenia w wyspecjalizowanych ośrodkach hematoonkologicznych, lepsze i przygotowanie chorych do intensywnej chemioterapii oraz w razie ciężkich powikłań, możliwość przekazywana chorego na oddział intensywnej terapii.
Choć sam schemat 7+3 nie uległ zmianie, poprawiło się niemal wszystko, co go otacza, od precyzyjniejszej diagnostyki po zarządzanie powikłaniami. Coraz częściej pacjenci przed terapią przechodzą dokładniejsze badania molekularne, które pomagają ocenić ryzyko genetyczne i indywidualnie dostosować sposób leczenia. Lepsze jest także wsparcie w trakcie leczenia, pacjenci szybciej otrzymują antybiotyki czy leki przeciwgrzybicze przy pierwszych oznakach infekcji, a lekarze są lepiej przygotowani do kontrolowania niebezpiecznych powikłań, takich jak gwałtowny rozpad komórek nowotworowych, czy głębokiej, obniżonej odporności - neutropenii.
Intensywana chemioterapia: indywidualne podejście do chorego
Dzięki nowym standardom opieki wspomagającej intensywna chemioterapia przestała być zarezerwowana tylko dla młodych, bardzo sprawnych pacjentów. Jak pokazuje analiza HARMONY, w ostatnich dekadach poprawiły się również wyniki leczenia osób powyżej 60. roku życia. To dowód na to, że „stare” leczenie, w odpowiednich warunkach, może nadal być skuteczne, a czasem wręcz niezastąpione.
– Intensywna terapia może być korzystna u starannie wyselekcjonowanych pacjentów – tłumaczy prof. Sobas. – Czas przeżycia u pacjentów powyżej 60 lat poprawił się znacząco ostatnich latach, chociaż należy zaznaczyć, że w grupie powyżej 70 lat efekt ten był mniej wyraźny.
Starsi pacjenci korzystają też z terapii z wykorzystaniem allogenicznego przeszczepienia macierzystych komórek hematopoetycznych (alloHST). Jednak jeszcze raz należy zaznaczyć, że kwalifikacja do tej terapii musi być bardzo przemyślana i zidywidualizowana. Wiek nie powinien sam w sobie przesądzać o wyborze terapii. Międzynarodowe wytyczne ELN (European LeukemiaNet) i NCCN nie wykluczają intensywnej chemioterapii nawet dla pacjentów powyżej 75. roku życia, o ile ich stan ogólny i choroby współistniejące na to pozwalają.
Nowa broń: dane i czujniki molekularne
Co się zatem zmieniło? Przede wszystkim lekarze mają w rękach nowe narzędzia diagnostyczne. Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS, ang. Next General Sequencing) pozwala wykrywać mutacje genetyczne, które zwiększają szanse na skuteczność terapii celowanej, na przykład dla pacjentów z mutacjami FLT3 czy IDH1/2.
Jeszcze bardziej rewolucyjna okazuje się analiza choroby resztkowej (MRD, ang. minimal residual disease). MRD może być analizowana z wykorzystaniem immunofenotypowania ale obecnie trwają prace nad wprowadzeniem genetycznej analizy oceny choroby resztkowej.
– MRD jest obecnie kluczowym czynnikiem prognostycznym i pomaga między innymi w podejmowaniu decyzji o kwalifikacji do alloHCT i/lub leczeniu podtrzymującym – wyjaśnia prof. Sobas. – Nie chodzi o zastąpienie jednego podejścia drugim, lecz o strategiczną integrację terapii intensywnej i celowanej, zależnie od ryzyka i odpowiedzi molekularnej.
W praktyce oznacza to, że MRD pozwala nie tylko monitorować skuteczność leczenia, ale też dynamicznie ją oceniać na poziomie immunofenotypu czy molekularnym i to w czasie rzeczywistym. To radykalna zmiana względem dawnych standardów, które opierały się głównie na badaniach morfologicznych i cytogenetyce. Dziś MRD może decydować o dalszych krokach, czy pacjent wymaga przeszczepu szpiku, czy raczej leczenia podtrzymującego; czy można bezpiecznie zakończyć terapię, czy konieczna jest jej kontynuacja.
W połączeniu z NGS daje to zupełnie nową jakość personalizacji terapii, lekarze nie muszą już opierać się wyłącznie na statystykach, ale podejmują decyzje oparte na indywidualnym profilu molekularnym pacjenta i realnej odpowiedzi organizmu na leczenie.
Z Dolnego Śląska do centrum Europy
Publikacja z bazy HARMONY to także sukces polskiej hematologii. Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, na którym realizowała badania prof. Marta Sobas, odegrał w projekcie istotną rolę – zarówno jako współtwórca danych, jak i ich analityczny użytkownik.
– Wkład w bazę danych HARMONY zapewnia dostęp do największego europejskiego repozytorium danych klinicznych między innymi w ostrą białaczką szpikową – podkreśla dr Sobas. – Doświadczenia z międzynarodowego projektu przekładają się na aktualizację protokołów leczenia we Wrocławiu, Dolnym Śląsku, Polsce i zagranicą.
HARMONY to coś więcej niż tylko baza danych. To platforma, która pozwala śledzić losy tysięcy pacjentów z Europy w różnych schematach leczenia i warunkach klinicznych. Dzięki temu możliwe jest nie tylko porównywanie skuteczności terapii, ale też identyfikowanie luk w systemie opieki czy wczesnych czynników ryzyka niepowodzenia.
Udział w tak dużym konsorcjum daje wrocławskim naukowcom możliwość bieżącego korzystania z narzędzi analitycznych opartych na sztucznej inteligencji i otwiera dostęp do innowacyjnych ścieżek terapeutycznych. Przekłada się też bezpośrednio na korzyści dla pacjentów – zarówno jeśli chodzi o udział w badaniach klinicznych, jak i dostęp do nowoczesnych terapii, które często nie są jeszcze rutynowo dostępne w krajowych wytycznych.
W czasach, gdy białaczka wciąż jest chorobą o wysokim ryzyku nawrotu i ograniczonym arsenale, każda taka szansa może decydować o życiu. Dla Dolnego Śląska to nie tylko dowód na rosnący potencjał naukowy, ale przede wszystkim realna poprawa jakości i długości życia chorych.
Sztafeta z nowotworem
Walka z białaczką przypomina sztafetę: jeden lek przekazuje pałeczkę następnemu. Intensywna chemioterapia, która kiedyś biegła samotnie, dziś dzieli tor z precyzyjnymi terapiami, immunologią, terapiami CAR-T i nową diagnostyką molekularną. Ale nie zeszła z trasy. Jej miejsce na podium może się zmieniać, ale nadal pozostaje kluczowym zawodnikiem, zwłaszcza w momentach, gdy liczy się szybkie i mocne uderzenie w komórki nowotworowe.
HARMONY pokazało, że dzięki lepszej organizacji opieki, poprawie bezpieczeństwa terapii i wykorzystaniu zaawansowanych narzędzi molekularnych można dziś znacznie precyzyjniej decydować, kiedy sięgać po chemię, a kiedy po terapie molekularne. Nowoczesna medycyna nie musi wybierać jednej drogi, może tworzyć ścieżki złożone, elastyczne, dopasowane do profilu choroby i konkretnego pacjenta. To nie tylko zmiana strategii, ale zupełnie nowe myślenie o leczeniu jako procesie dynamicznym, kontrolowanym w czasie rzeczywistym.
Dla chorych to nie tylko opowieść o przeszłości i przyszłości terapii. To historia, w której wciąż jest miejsce na nowy początek - także dla tych, których wcześniej nie kwalifikowano do intensywnego leczenia. Bo dziś nie liczy się już tylko to, co zapisano w podręcznikach onkologii, ale to, co mówi sam organizm pacjenta.
FAQ: intensywne leczenie ostrej białaczki szpikowej
Czym jest ostra białaczka szpikowa (AML) i jakie jest jej standardowe leczenie indukcyjne?
Ostra białaczka szpikowa (AML) to nowotwór hematologiczny. Od 1973 roku standardowa intensywna chemioterapia indukcyjna, znana jako protokół „7+3”, opiera się na cytozarze (cytosine arabinoside) w połączeniu z antracyklinami, takimi jak daunorubicyna lub idarubicyna. Leki te nadal stanowią podstawę dzisiejszych intensywnych terapii indukcyjnych.
Co jest główną przyczyną poprawy wyników leczenia AML?
Główną przyczyną poprawy jest znaczące zmniejszenie wskaźników wczesnych zgonów. Na przykład, śmiertelność w ciągu 60 dni od diagnozy AML spadła z 13,0% w pierwszym okresie (1997-2001) do 4,7% w ostatnim (2012-2016). Podobnie, wczesne zgony w ciągu 30 dni spadły z 6,3% do 2,5%, a w ciągu 2 tygodni z 3,0% do 0,8%. Wskazuje to na lepsze zarządzanie pacjentami we wczesnej fazie leczenia indukcyjnego oraz prawdopodobnie na lepsze opcje leczenia wspomagającego. Udoskonalenia w strukturach opieki, w tym leczenie w wyspecjalizowanych ośrodkach onkologicznych i wczesne skierowania na intensywną terapię, również przyczyniły się do zmniejszenia powikłań.
Jaką rolę odgrywa wiek w rokowaniach AML i w jaki sposób wpływa na to alloHCT?
Wiek jest istotnym czynnikiem ryzyka dla obniżonego całkowitego przeżycia (OS). Chociaż rokowania dla starszych pacjentów z AML pozostają słabe, pacjenci w wieku ≥60 lat, którzy otrzymują alloHCT, mają 20% większą korzyść w pięcioletnim przeżyciu. U pacjentów w wieku ≥60 lat, którzy przeszli alloHCT, obserwowano znacznie wyższe OS8. Potencjalna korzyść z alloHCT była obserwowana we wszystkich grupach ryzyka ELN (European LeukemiaNet) dla starszych pacjentów, co może być związane z różnicami w biologii choroby zależnymi od wieku, które przekładają się na wyższe wskaźniki nawrotów w tej grupie wiekowej9. Przeszczepienie alloHCT jest bezpieczniejsze również u starszych pacjentów dzięki dopasowaniu HLA o wysokiej rozdzielczości, kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności i ulepszonej opiece wspomagającej9. Należy jednak pamiętać, że pacjenci w wieku ≥70 lat odnosili mniejsze korzyści z alloHCT niż ci w wieku 60-70 lat, a to było oparte na bardzo małej podgrupie pacjentów.
Czy nastąpiły zmiany w krajobrazie genetycznym AML w badanym okresie?
Nie, krajobrazy molekularne i cytogenetyczne AML w badanej populacji pozostały stabilne przez dwie dekady.
Kto przeprowadził to badanie i jakie są jego ograniczenia?
Badanie zostało przeprowadzone przez HARMONY Alliance, paneuropejskie partnerstwo publiczno-prywatne, wykorzystujące dużą, wieloośrodkową bazę danych z ponad 100 ośrodków europejskich. Badanie objęło 5359 pacjentów z AML z lat 1997-2016. Ograniczenia badania obejmują jego retrospektywny charakter, heterogeniczność kohorty wieloośrodkowej, brak szczegółowych informacji na temat terapii wspomagających i chorób współistniejących, ograniczony czas obserwacji w niektórych przypadkach oraz stosunkowo mały odsetek pacjentów z ECOG PS >2 i mała grupa pacjentów w wieku ≥70 lat.
Czy wyniki leczenia pacjentów z AML poprawiły się w ciągu ostatnich dekad?
Tak, wyniki leczenia intensywną chemioterapią znacznie poprawiły się w ciągu dwóch dekad (1997-2016), nawet zanim dostępne stały się terapie celowane. Pięcioletnie przeżycie pacjentów z AML znacznie wzrosło w tym okresie, także w różnych grupach ryzyka genetycznego. Mediana całkowitego przeżycia (OS) wydłużyła się z 15,5 miesiąca do 37,8 miesiąca.
Czy poprawa dotyczyła wszystkich grup wiekowych?
Tak, poprawa odnotowano zarówno u pacjentów poniżej 60. roku życia, jak i u tych, którzy ukończyli 60 lat. Całkowite przeżycie (OS) poprawiło się w każdym z okresów kalendarzowych niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymali konsolidacyjne allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych (alloHCT).
Czy odsetek pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (alloHCT) zmienił się w czasie?
Tak, odsetek pacjentów otrzymujących alloHCT w pierwszej całkowitej remisji (CR1) wzrósł z 24,1% w okresie 1997-2001 do 39,0% w okresie 2007-2011, choć spadł do 27,1% w latach 2012-20165. Mediana wieku pacjentów poddawanych alloHCT również wzrosła, co wskazuje na to, że przeszczepy te są coraz częściej wykonywane u starszych pacjentów.
Jakie są relacje między grupami ryzyka genetycznego ELN a alloHCT?
Rozkład kategorii ryzyka ELN 2017 był porównywalny we wszystkich czterech okresach kalendarzowych11. W grupach ryzyka pośredniego i niekorzystnego ELN, wynik leczenia pacjentów konsolidowanych alloHCT był znacznie lepszy niż u pacjentów, którzy nie przeszli alloHCT. Dla pacjentów z korzystnym ryzykiem ELN, alloHCT jest zalecane tylko w przypadku nieodpowiedniego usunięcia choroby resztkowej (minimal residual disease) lub nawrotu.
Czy nowe terapie celowane zostały uwzględnione w tym badaniu?
Nie. Ponieważ okres badania zakończył się w 2016 roku, populacja badana nie obejmowała pacjentów, którzy otrzymali nowe leki celowane (np. midostaurynę), które zaczęły poprawiać wyniki leczenia od 2017 roku 1415. Przyszłe poprawy wyników u pacjentów z AML intensywnie leczonych będą prawdopodobnie napędzane przez ukierunkowane podejścia terapeutyczne416. Istnieją również mniej intensywne opcje leczenia, takie jak środki hipometylujące w połączeniu z inhibitorem BCL2, wenetoklaksem
Materiał powstał na podstawie artykułu:
Outcomes with intensive treatment for acute myeloid leukemia: an analysis of two decades of data from the HARMONY Alliance
Marta Anna Sobas, Amin T. Turki, Angela Villaverde Ramiro, Alberto Hernández-Sánchez, Javier Martinez Elicegui, Teresa González, Raúl Azibeiro Melchor, María Abáigar, Laura Tur, Daniele Dall'Olio, Eric Sträng, Jesse M. Tettero, Gastone Castellani, Axel Benner, Konstanze Döhner, Christian Thiede, Klaus H. Metzeler, Torsten Haferlach, Frederik Damm, Rosa Ayala, Joaquín Martínez-López, Ken I Mills, Jorge Sierra, Sören Lehmann, Matteo G. Della Porta, Jiri Mayer, Dirk Reinhardt, Rubén Villoria Medina, Renate Schulze-Rath, Martje Barbus, Jesús María Hernández-Rivas, Brian J.P Huntly, Gert Ossenkoppele, Hartmut Döhner, Lars Bullinger
Haematologica
DOI: DOI:10.3324/haematol.2024.285805
Web. A. Maj
Zdjęcia: freepik.com
www.freepik.com
Built with Shorthand